Desde joven se adhirió a la causa
independentista. Combatió en diversas campañas y Bolívar lo ascendió a
General y Jefe del Estado Mayor de su ejército.
También ejerció el cargo de
Vicepresidente de la Gran Colombia, hasta que entró en choque con
Bolívar, cuando éste se declaró contrario al federalismo defendido por
Santander.
La oposición a Bolívar había crecido entre los liberales neogranadinos , quienes estos se habían reunido en sociedades secretas que llamaron "Sociedades de Salud Pública" como las de la Revolución francesa. En su mayoría estudiantes e intelectuales, se reunían a discutir temas políticos, en una de esas reuniones a principios de septiembre de ese año salió la idea de matar a Bolívar. Para ello buscaron conseguir adeptos en las Fuerzas Armadas, reclutando veteranos, reservistas y sargentos
La medianoche del 25 de septiembre unos doce civiles y veinticinco soldados comandados por Santander y Pedro Carujo forzaron la puerta del Palacio Presidencial (Palacio de San Carlos) y asesinaron e hirieron algunos edecanes de Bolivar ,a los guardias, tras lo cual buscaron el cuarto de Bolívar. Manuela Sáenz quien se encontraba esa noche con Bolívar lo despertó.
Al enterarse de lo que sucedía, Bolívar cogió su pistola y su sable y trató de abrir la puerta pero Manuela lo convenció de que escapara por la ventana.Bolívar mandó a averiguar la situación en los cuarteles. Pedro Carujo, enemigo de Bolívar, que fueron juzgados por el Consejo de Ministros, Santander ,fue expulsado a exilio.
Tras la muerte de El Libertador y la
disolución de la Gran Colombia, Santander regresó del exilio y participó
en la constitución de la República de Colombia, de la cual llegó a ser
su primer presidente constitucional.
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