Hombre de su tiempo, comenzó su larga carrera política formando parte de las tropas realistas, a las que traicionó pasándose a las filas republicanas. Participó en los innumerables golpes militares, luchas internas y conflictos económicos por los que que atravesó México en sus primeras décadas de vida independiente.
Propuesto tanto por los liberales como por los conservadores, para ejercer la primera magistratura del país, durante los años de su gobierno, México perdió perdió los estados de California, Nevada, Utah y partes de Arizona, Nuevo México, Colorado, Wyoming y Kansas a manos del intervencionismo norteamericano quien comenzó por apropiarse de Texas bajo la consigna del Destino Manifiesto del siglo XIX, que el gobierno estadounidense respaldaba, a la vez que sufría los relentes del colonialismo francés que se tradujo en la llamada Guerra de los Pasteles.
La Revolución de Ayutla, lo desterró de México, desapareciendo del escenario político. Antonio López de Santa Anna regresó después de la muerte de Benito Juárez, para morir el 21 de junio de 1876 en la Ciudad de México pobre y olvidado. Su última vivienda en la ciudad de México se ubicó en la calle de Vergara, hoy Bolivar, en el número 14 y fue inhumado en el viejo Panteón del Tepeyac, de la Villa de Guadalupe-Hidalgo.
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